La segunda iglesia que se construyó en la villa de San Juan Bautista (hoy Villahermosa), fue en 1614 y se encontraba ubicada en la Plaza de Armas. Años más tarde en 1641, al cambiarse los poderes de la provincia a San Juan Bautista fue derribada la iglesia para ser reconstruida con mejores materiales, y con el nombre de Iglesia de Nuestra Señora de la Conquista. En su interior fue colocada la imagen de la Virgen María, conocida como la Virgen de la Victoria, imagen dejada en Villahermosa por Hernán Cortés en 1519.
Posteriormente se construyó en ese lugar la Iglesia de la Virgen de la Concepción, a la cual le fue destruida la torre, por los bombardeos norteamericanos en 1846 y 1847. Y reconstruida más tarde.
La primera iglesia construida en su actual ubicación data de 1776 conocida como Iglesia del Señor de Esquipulas, llamada así porque se construyó en honor del Señor de Esquipulas, un cristo negro traído de la población de Esquipulas, Guatemala y que el 18 de marzo de 1774 fue donado por el Obispo de Yucatán Don Diego de Peredo, tres días antes de fallecer en San Juan Bautista, en donde se encontraba de visita parroquial. La construcción de la iglesia inició el 15 de enero de 1775 y fue inaugurada el 15 de enero de 1776.Sin embargo, en 1859 el bombardeo de artillería durante una de las muchas guerras internas que se desarrollaron en esta ciudad, destruyeron la iglesia, que tuvo que ser reconstruida nuevamente.
El 25 de mayo de 1880, S.S. el Papa León XIII erigió la Diócesis de Tabasco, y el 18 de noviembre de 1881 fue nombrado Obispo Agustín de Jesús Torres Hernández, quién fue consagrado el 19 de febrero de 1882 en la Colegiata de Guadalupe por el Sr. Arzobispo Dn. Antonio de Labastida, siendo el primer obispo de Tabasco. ese mismo año tiene lugar la remodelación de la iglesia, la cual es erigida como catedral en 1882 con el nombre de Catedral del Señor de Esquipulas.
El Obispado de Tabasco se fundó en la Iglesia de Esquipulas (Catedral) el 12 de febrero de 1882 a donde llegó el Sr. Torres el 4 de abril del mismo año.